Дата публикации: 15.09.2023

Взгляды на причины и характер поражений печени при ревматоидном артрите менялись с течением времени в зависимости от точки зрения исследователей на патогенез заболевания, а также расширения спектра лекарственных препаратов, применяемых в ревматологии.

Во второй половине прошлого века в развитии печеночных патологий при ревматическом поражении суставов активно обсуждалась роль синовиальной ткани как источника первичного очага воспаления и индуктора аутоиммунных процессов и органоспецифических аутоантител. Предполагалось, что патологические изменения в организме при ревматоидном артрите приводят к повышению проницаемости сосудистой стенки, нестабильности гепатоцитов, нарушению ферментативной функции и кровообращения в печени.

Большинство исследователей отмечали, что уже на ранней стадии ревматоидного артрита происходит нарушение дезинтоксикационной, пигментной, белковообразующей и углеводной функций печени. В ряде исследований были обнаружены структурные изменения в печеночной ткани, от которых напрямую зависит функционирование печени: зернистая и жировая дистрофия, отложение амилоидных масс, аннулярный цирроз и некроз гепатоцитов. Более того, в работе В. В. Василенкайтис, была продемонстрирована взаимосвязь между структурно-функциональными нарушениями в печени и активностью ревматоидного процесса.

В настоящее время общепризнаны два типа функционально-морфологических изменений печени при ревматоидном артрите: воспалительные и склеротические изменения портальных трактов и стромы вследствие иммунных нарушений и отложение амилоидных масс с атрофией гепатоцитов.

Нельзя также исключить влияние на печень лекарственных средств, используемых в терапии ревматоидного артрита. Еще в прошлом веке высказывалось предположение о том, что при длительном применении противоревматических препаратов происходит ослабление окислительно-энергетических процессов в организме, что приводит к снижению потребления тканями, в частности, клетками печени, кислорода.

Таким образом, поражения печени при ревматоидном артрите можно условно разделить на три группы: вторичные иммунные заболевания, поражение органа вследствие амилоидоза и нарушения, вызванные приемом противоревматических препаратов.

Среди внесуставных проявлений ревматоидного артрита состояние гепатобилиарной системы изучено менее всего. Тем не менее, ряд исследований и клинический опыт позволяют утверждать, что пациенты с ревматоидным артритом более восприимчивы к аутоиммунным поражениям печени, и у них достаточно часто выявляются патологические изменения гепатобилиарной системы различной степени выраженности.

Так, исследование с участием 120 пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 20 до 70 лет, показало, что у 65% обследуемых имеются нарушения гепатобилиарной системы. В частности, биохимическое исследование крови выявило умеренное повышение уровня билирубина (15% пациентов), гамма-глобулинов (30%), щелочной фосфатазы (15,8%), трансаминаз (10%), снижение уровня общего белка (14,1%), альбуминов (17,5%), холинэстеразы (23,3%). При ультразвуковом исследовании были обнаружены неоднородность структуры, уплотнение и увеличение размеров печени (50% случаев), расширение диаметра внутрипеченочных сосудов (20%), множественные мелкоочаговые уплотнения (35%), увеличение размеров, изменение формы и утолщение стенки желчного пузыря (25%). Выявленные изменения были расценены авторами исследования как вероятные признаки гепатита и дискинезии желчевыводящих путей.

Согласно данным ряда исследователей, хронический гепатит при ревматоидном артрите встречается в 1,9–15 % случаев, чаще у женщин в возрасте 55–60 лет. Заболевание может развиваться в разные сроки: как через 1 год после появления первых симптомов, так и через 20–30 лет после манифестации ревматоидного артрита. Как правило, при обследовании у пациентов выявляются поликлональная гиперглобулинемия и признаки печеночной недостаточности. Гистологически у большинства отмечен хронический гепатит с высокой активностью. Проведение терапии глюкокортикостероидами в 80% случаев способствует улучшению гистологической картины печени.

АА-амилоидоз — нарушение белкового обмена, которое характеризуется повышенной выработкой печенью белка альфа-глобулина в ответ на хроническое воспаление. Заболевание является достаточно серьезным осложнением ревматоидного артрита, однако благодаря современной базисной противовоспалительной терапии, сегодня встречается относительно редко.

Фибриллы амилоида A образуются из сывороточного амилоида A (SAA), который входит в состав протеинов высокой плотности и синтезируется в печени под воздействием провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, TNF. В норме концентрация SAA в крови не превышает 5 мг/л. При хроническом воспалении уровень SAA может достигать 30–100 мг/л и выше.

Амилоидные отложения накапливаются в интиме и адвентиции кровеносных сосудов, строме паренхиматозных органов, железистых структурах. При незначительных отложениях изменения не приводят к функциональным нарушениям. Выраженное скопление амилоида сопровождается макроскопическими изменениями, развитием склероза стромы, атрофией паренхимы органа, клинически значимой функциональной недостаточностью.

При АА-амилоидозе могут поражаться различные внутренние органы, в том числе печень. Клинически заболевание проявляется повышенной усталостью, слабостью, потерей веса, увеличением органа, тяжестью и болями в правом подреберье, диспепсическими расстройствами.

Риск развития АА-амилоидоза у пациентов с хроническими воспалительными патологиями повышается при персистирующем увеличении уровней маркеров острой фазы воспаления (С-реактивного белка, SAA), наличии анемии с повышением уровня ферритина в крови, особенно в сочетании с суставным синдромом (синовитом).

Нестероидные противовоспалительные и синтетические базисные препараты широко применяются в лечении ревматоидного артрита. В сравнении с гастропатиями, которые являются частым осложнением противовоспалительной терапии, поражения печени на фоне приема противоревматических препаратов встречаются значительно реже, тем не менее, они также заслуживают внимания.

Так, по данным ряда авторов, у пациентов с ревматоидным артритом на фоне приема НПВП может повышаться уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), что, однако редко служит поводом для отмены препарата. Описаны случаи развития внутрипеченочного холестаза вследствие применения пироксикама, подтвержденные компьютерной томографией и исследованием биоптата печени; отмечена гепатоксичность диклофенака у семи пациентов с ревматоидным артритом. В другом исследовании изменение функции печени, в том числе повышение уровня аминотрансфераз, как побочный эффект сульфасалазина, отмечен у 4,7% пациентов с ревматоидным артритом.

В последние годы в ревматологическую практику все чаще внедряются цитотоксические иммунодепрессанты. Если раньше их применяли сравнительно редко, в основном при рефрактерном ревматоидном артрите, то в настоящее время тактика лечения изменилась, и базисные препараты нередко включают в комплексную терапию уже на ранних стадиях РА. В первую очередь это касается метотрексата, который является «золотым стандартом» лечения ревматоидного артрита. Установлено, что длительный прием препарата может вызывать умеренное повышение уровня аминотрансфераз, особенно аспарагиновой. Дозозависимое транзиторное повышение уровня аминотрансфераз — достаточно частый побочный эффект метотрексата, проявляющийся через 4-5 дней от начала лечения и сохраняющийся на протяжение 1–2 недель после отмены.

Факторами риска развития побочных эффектов со стороны печени при приеме метотрексата являются пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, нарушение почечной функции, контакт с гепатотоксичными веществами, злоупотребление алкоголем. Мнения, касающиеся опасности развития фиброза и цирроза печени на фоне лечения этим препаратом, противоречивы. Фиброз печени, по данным ряда исследователей обнаруживается почти у трети пациентов, получающих метотрексат более двух лет, но цирроз развивается крайне редко, в основном при наличии сопутствующих патологий и отягощающих факторов.

При подозрении на поражение печени пациенты с ревматоидным артритом направляются на консультацию к гепатологу или гастроэнтерологу. На основании осмотра и беседы с пациентом врач назначает лабораторные и инструментальные исследования, которые позволяют оценить состояние органа, определить степень и распространенность патологических изменений.

Лабораторные исследования играют ведущую роль в диагностике заболеваний печени. Программа обследования составляется индивидуально и может включать большое количество различных маркеров.

Так, для оценки синтетической функции печени исследуют концентрацию альбумина, холестерина, факторы свертываемости крови (протромбиновое время, МНО), для диагностики цитолиза — уровень печеночных ферментов АЛТ и АСТ, для оценки состояния желчных путей — концентрацию билирубина и его фракций, общей щелочной фосфатазы и гамма-ГТ, для исключении онкологической патологии — уровень альфа-фетопротеина (АФП), для диагностики вирусных гепатитов — антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV) и поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg).

Среди инструментальных методов исследования печени при ревматоидном артрите наиболее распространены ультразвуковое исследование (УЗИ), радиоизотопное сканирование (сцинтиграфия), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), биопсия.

• УЗИ печени и желчного пузыря широко применяется в рамках комплексной диагностики гепатобилиарной системы, позволяет визуализировать структуру органов, печеночных сосудов, желчевыводящих протоков, выявить признаки гепатита и амилоидоза, стеатогепатоза, цирроза, желчнокаменной болезни, метастазов и новообразований печени.
• Сцинтиграфия печени — современный высокоинформативный метод диагностики с применением радиоактивных фармацевтических препаратов, который позволяет оценить размер, структуру, функциональность органа, выявить патологические изменения на самых ранних стадиях заболевания.
• КТ и МРТ печени — томографические исследования, направленные на выявление диффузных и локальных поражений органа, могут проводиться с применением контрастных веществ и без контрастирования. КТ выявляет очаговые поражения печени и некоторые диффузные заболевания, однако является малоинформативной для оценки стадии фиброза. МРТ позволяет выявить накопление железа в ткани печени и дает возможность судить о состоянии кровеносных сосудов и внутрипеченочных желчных протоков.
• Биопсия печени — диагностическая процедура, во время которой производится забор фрагмента ткани органа для дальнейшего исследования. Биопсия назначается строго по показаниям, например, для уточнения характера диффузных патологических процессов: гепатомегалии, хронического гепатита, цирроза, может проводиться при желтухе, гипераминтрансфераземии и гаммаглобулинемии неясной этиологии.

Сопутствующие патологии при ревматоидном артрите влияют на течение и прогноз заболевания, снижают качество жизни пациентов, поэтому требуют особого подхода и подбора индивидуальной терапевтической тактики. Лечение пациентов с ревматоидным артритом и сопутствующими заболеваниями проводится, согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России (АРР) и Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR). Современная концепция «Лечение до достижения цели» (T2T) базируется на следующих принципах:

1. Решение, касающееся лечения ревматоидного артрита, должно приниматься совместно ревматологом и пациентом.
2. Основная цель лечения пациента с ревматоидным артритом состоит в максимально длительном сохранении качества жизни, связанного со здоровьем.
   
3. Наиболее важный путь к достижению цели — купирование воспалительного процесса.
   
4. Лечение до полного отсутствия активности заболевания является лучшим результатом при ревматоидном артрите.
   

Учитывая высокую распространенность сопутствующих заболеваний, для достижения цели лечения при ревматоидном артрите важно «лечить пациента, а не болезнь», адекватно и своевременно контролировать и корректировать факторы риска, выбирать препараты, которые могут не только уменьшать активность воспалительного процесса, но и снижать риск развития каких-либо сопутствующих патологий.